In den nach Straßburg folgenden Mainzer Jahren gründete Gutenberg mindestens eine, vermutlich aber sogar zwei Druckwerkstätten. Die ersten datierbaren Druckerzeugnisse werden 1454 fetig. Es handelt sich um den Türkenkalender und sein bedeutendstes Werk, die Bibel, die als "B 42" oder Gutenberg-Bibel in die Druckgeschichte eingegangen ist. Es muß davor viele andere, weniger anspruchsvolle Drucke gegeben haben, die aber entweder verloren gingen oder sich in nicht zu datierenden Werken erhalten haben.
Im Gutenberg-Museum wird die Erfindung, die Gutenberg zur Perfektion brachte, vielseitig dargestellt. Zahlreiche Druckwerke aus Gutenbergs Werkstatt und aus seinem Umfeld, die im Tresorraum gezeigt werden, lassen den Besucher Einblick nehmen in die Frühzeit der Druckkunst. Die technische Seite wird in der Gutenberg-Werkstatt und durch zahlreiche Rekonstruktionen erklärt.

Wenn man das Handwerk des Druckens im Tiefgeschoß des Museums erlebt hat, kann man im 2. Stock des Hauses die Ergebnisse um so besser auf sich wirken lassen.

Die 42zeilige Bibel, in einer Werkstatt mit bis zu sechs Pressen und etwa 20 Mitarbeitern zwischen 1452 und 1455 gedruckt, besticht durch ihre Schönheit und Harmonie ihrer Typographie.
Die schwarzen Zeilen des Textes sind alle gedruckt. Bei allen 180 Exemplaren, die ursprünglich aus der Presse kamen, wurden die Initialen individuell in verschiedenen Werkstätten von Illuminatoren (Buchmalern) ausgemalt.
Dadurch unterscheidet sich jede Gutenberg-Bibel von allen anderen. Im Gutenberg-Museum hat man die einmalige Möglichkeit, gleich zwei Exemplare, die Solms-Laubach-Bibel und die Shuckburgh-Bibel, nebeneinander liegen zu sehen und vergleichen zu können.

Weitere wichtige Druckwerke aus seiner Werkstatt sind:

Das einzigartige "Fragment vom Weltgericht", vielleicht das älteste erhaltene Druckbeispiel,

ein Fragment aus einer Lateinlehre, einem sogenannten "Donat",

sowie einer der Zyprischen Ablaßbriefe, die er im Auftrag der Fürstbischofs zu Mainz gedruckt hatte.